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De los potenciales beneficios extraíbles de la células madre adultas, muchos científicos tienen dudas. Sin embargo, existe un tejido fuente de estas células madre, que la gran mayoría de los científicos consideran como la más prometedora: la médula ósea. En los últimos meses hemos visto publicar decenas de artículos científicos que demuestran la versatilidad de las células madre obtenidas de la médula ósea para reparar tejidos dañados de muy diversa estirpe. Actualmente en muchos lugares se utilizan estas células
madre para la recuperación del sistema inmunológico
y hematopoyético, tanto en pacientes tratados con quimioterapia
y con disminución de las defensas secundarias al tratamiento,
como en pacientes con neoplasias hematológicas. Así, se ha publicado recientemente un artículo en
el que Nueve días después de la inyección, las células trasplantadas estaban formando nuevo tejido cardíaco –células musculares, células nerviosas de conducción y vasos sanguíneos- en 12 de los 30 ratones. Este artículo ha demostrado dos cosas. Por un lado, que las células madre adultas son capaces de convertirse en células de diversas estirpes (son pluripotenciales). Por otro lado, se ha demostrado que las células madre adultas (en este caso de la médula ósea) tiene capacidad de reconocer y localizar el lugar del organismo donde se ha producido el daño, viajando a través del tejido sano hasta la zona del daño. Los autores afirman que aunque la tasa de éxitos no fue extremadamente alta ( de 30 ratones, se curaron 12), es posible que el uso de ésta técnica en el hombre tenga mejores resultados, pues no existiría la dificultad de trabajar con órganos minúsculos que laten a 600 pulsaciones por minuto. También hablan de la posibilidad de rechazo inmunológico de las células trasplantadas por razón de que éstas procedían de ratones macho, y eran transferidas a hembras. Los autores afirman no ver ningún inconveniente en usar esta técnica en humanos. En otro estudio (Universidad de Columbia), se aislaron células de la médula ósea de voluntarios. Posteriormente se inyectaron estas células a ratas a las que se había provocado infartos cardíacos. Dos semanas después de la inyección, los investigadores comprobaron que capilares formados por células endoteliales humanas representaban el 25% de los capilares del corazón. Cuatro meses después, las ratas que habían sido inyectadas con las células humanas presentaban considerablemente menos tejido cardíaco cicatricial y una mejor función cardíaca que las ratas no tratadas con células de médula ósea humana. El 24 de agosto de 2001, científicos de la Universidad de Otro experimento ha reafirmado en su postura a los científicos que abogan por las células madre de médula ósea como uno de los principales tejidos fuente para la reparación de estructuras corporales dañadas. En este estudio (Universidad de Yale), se muestra como una única célula de medula ósea de ratón adulto puede multiplicarse y dar lugar a pulmón, hígado, intestino y piel. El experimento consistió en un doble transplante medular. Se inyectaron células de médula ósea de ratón marcadas con una proteína fluorescente verde, en el torrente sanguíneo de ratones hembra que habían recibido una dosis de radiación mielotóxica letal (que destruyó gran parte de las células de la médula ósea). Dos días después, mataron los ratones receptores, aislando células marcadas de verde que se habían instalado en su médula ósea. Posteriormente inyectaron en ratones radiados, una sola de las células marcadas de verde junto con células de la médula ósea de los ratones hembra que sobrevivieron al menos un mes. Once meses después del segundo trasplante, los científicos mataron a los ratones supervivientes, encontrando células de la progenie de la célula inyectada en pulmón, piel, intestino, hígado, así como hueso y sangre. Esto podría demostrar que una célula madre de médula ósea puede probablemente dar lugar a cualquier tipo celular. Aunque la médula osea es un órgano asequible, a veces
las técnicas de estimulacón farmacológica de
la médula ósea para la recolección de células
madre en donantes, no son efectivas, y hay que proceder a recoger
estas células directamente por punción, maniobra que
no deja de ser traumática. Por ello, muchos investigadores
abogan por buscar células pluripotenciales de órganos
todavía más accesibles. Así, un equipo de investigadores
canadienses, de la Universidad McGill, Montreal, ha conseguido obtener
células de de distintas estirpes celulares (células
endoteliales, musculares, adipocitos) a partir de células
–madre- de piel. Recordemos el anuncio de PPL . CÉLULAS HIJAS Y CÉLULAS
MADRES Otro de los grandes debates científicos gira en torno a
la necesidad de marcar unas pautas, aceptadas en consenso por la
comunidad científica internacional, que marquen con certeza
el que una célula hija de una célula madre –tanto
adulta como embrionaria-, efectivamente se ha transdiferenciado
a una célula de una estirpe celular diferenciada y distinta
de aquella a la que pertenecía su progenitora (la célula
madre). En la acualidad se han puesto en duda algunos criterios
hasta ahora usados para ver la versatilidad de las células
madre, como la detección de marcadores de superficie (en
el caso de estudio in-vitro o in-vivo), o el aislamiento de algun
grupusculo celular identificado por su morfología celular,
dentro de un tejido (estudios in-vivo). Muchos expertos están
presionando para que el criterio de clasificicación de las
distintas progenies de una célula madre sea el de la funcionalidad
celular, propia de ese tipo celular. Modernas técnicas como
la búsqueda de perfiles genéticos o proteicos, junto
con los tradicionales estudios de morfología celular y microscopía
electrónica, pueden ayudar a confirmar la diferenciación
y la funcionalidad de esas células hijas. Del mismo modo,
muchos de los artículos publicados sobre células madre,
tanto adultas como embrionarias, identificaban a estas células
tan sólo por algunos marcadores celulares de indiferenciación.
La Food and Drug Administration (FDA) de EEUU ha anunciado que serán
necesarios rigurosos estudios para pasar las investigación
con células madre de la fase experimental, a la fase clínica
con pacientes. En la actualidad algunos autores afirman que los informes sobre los avances en las investigaciones con células madre de adulto, han sido sobreinterpretadas por la prensa, dándole mayor valor y trascendencia de la que realmente tienen. Goodell et al, recientemente han publicado que han conseguido desarrollar y hacer crecer una pequeña cantidad de células cardíacas a partir de células de médula ósea en un corazón sano, afirmando que esa pequeña cantidad sería insuficiente para poder ofrecer un posible valor terapéutico. De esta forma expresaban su escepticismo respecto a las células madre de adulto: " Si se lee la literatura, se dice que las células madre de adulto lo pueden hacer todo. Pero si se revisa críticamente esta literatura, muchos dudamos de las principales conclusiones de estos estudios. Y es que cuando uno quiere ver algo, termina viéndolo". Sin embargo, otros científicos anuncian con entusiasmo que
los continuos descubrimientos sobre las células madre adultas,
son muy esperanzadores. Así, el equipo liderado por Theise
publicaba15 en un artículo las virtudes regenerativas de
una sólo célula madre de médula ósea,
que transferida a un organismo dañado distinto del que procedía,
prendía y regeneraba tejidos de múltiples órganos.
Afirman esperanzados que se ha demostrado que una célula
de médula ósea tiene cuatro veces más capacidad
de prender en un tejido dañado, que en un tejido sano (tejido
sobre el que trabajó Goodell). Clonación terapéutica, investigación con células madre embrionarias, manipulación genética de embriones, selección embrionaria y diagnóstico preimplantatorio (elección del sexo, cribaje de enfermedades hereditarias)... Los nuevos retos que se abren ante nuestros ojos, que tan amplio debate y controversia social suscitan, se plantean de formas distintas en los diferentes países y gobiernos. A nadie se le escapa que Estados Unidos representa un lugar clave, uno de los más importantes campos de batalla del debate actual. Es precisamente aquí donde se encuentra la más sofisticada industria biotecnológica. Por otro lado en EEUU, es conocido que a pesar de que el aborto es legal desde hace más de 20 años, la interrupción voluntaria del embarazo sigue siendo un punto importante de fricción social. Las nuevas cuestiones éticas que se abren ahora, al involucrar la manipulación y destrucción del embrión en sus estadios iniciales, se solapan con el debate del aborto, siendo igualmente rechazadas por un gran sector social. Hoy en día el debate sobre la investigación en el ámbito de la genética y la transgenia se ha reducido al ámbito académico privado. La información que se ha dado al exterior proviene de científicos entusiasmados, y han sido divulgados por periodistas poco duchos en estos temas, lo que ha contribuído a una desinformación y una desorientación social importante. En un artículo publicado en The Economist , se analizan los posibles sesgos creados en la opinión publica en torno a estos temas, y los atribuye a diversas causas. Por un lado al vertiginoso ritmo de los descubrimientos en este campo, y por otro lado a la dificultad de digerir las consecuencias éticas de estos nuevos experimentos, así como la dificultad de desarrollar legislaciones que se adelanten a regular estas investigaciones. A todo esto se unen los ingentes intereses económicos que persiguen las grandes empresas farmacéuticas y de biotecnología, que se materializan con la creación de licencias para el uso y cultivo de estas células embrionarias, así como las controvertidas y enormemente criticadas patentes de genes; también se menciona en el artículo, la escasa e incorrecta divulgación de estos avances científicos, sin duda una meta difícil. A pesar de ello, en una encuesta desplegada por CNN/Time se encontró que el 67% de los americanos pensaban que la clonación de animales era una "mala idea"; el 90% estaba en contra de la clonación de hombres, el 68% se oponía a la clonación incluso con el fin de producir órganos vitales para salvar vidas, y un 76% se oponía a la clonación humana para que parejas estériles pudieran tener hijos. El artículo cita a Leon Kass, experto en Biopolítica y catedrático de ética de la Universidad de Chicago, como uno de los promotores de una iniciativa para la mayor y mejor divulgación de estos temas. Kass afirma que no será una labor fácil desarrollar políticas prudentes que regulen estas nuevas tecnologías, evitando el atropello de la dignidad de ningún ser humano aún en sus estadíos más iniciales, y al mimo tiempo estar abierto al avance científico y al desarrollo de nuevas tecnologías contra enfermedades hasta ahora incurables. Kass se muestra escéptico al reconocer que para conseguir este objetivo, hay que "luchar contra una gran cantidad de dinero, contra el prejuicio generalizado de que esta mal intentar impedir que alguien haga una determinada cosa, o desarrolle una determinada labor,y en muchos casos, luchar contra el instinto natural del temor a la muerte", que muchos aseguran que será posible retrasar con estas nuevas tecnologías incipientes. Meses más tarde, Leon Kass será nombrado coordinador de la comisión supervisora del gobierno de los Estados Unidos para la investigación con células madre. El 9 de agosto de 2001, GW Bush, presidente de los Estados Unidos,
en una intervención histórica, televisada para todo
EEUU, anunció su decisión de permitir únicamente
la concesión de fondos federales para la investigación
con células madre embrionarias ya existentes, fruto de antigua
destrucción de embriones sobrantes de centros de reproducción
asistida. Confirmó que no subvencionará las investigaciones
con células madre procedentes de embriones destruídos
posteriormente a la fecha de su intervención. En su comparecencia
Bush habla de que en ese momento, y tras un inventario realizado
por el equipo del Departamento de Salud y Servicios sociales estadounidense,
existían en el mundo más de 60 líneas celulares
en cultivo en proliferación indefinida, procedentes de embriones
destruidos por investigadores privados de distintas partes del mundo.
A continuación citamos las 10 compañías y laboratorios
de investigación que están desarrollando células
madre embrionarias humanas, que cumplen los criterios de Bush: En los días posteriores al comunicado del presidente, algunos investigadores denunciaron que muchas de esas líneas celulares estaban contaminadas por células de ratón. Efectivamente, una técnica muy generalizada para el desarrollo y la proliferación en estadios de indiferenciación de este tipo de células, es su cultivo encima de otros cultivos de células de ratón, que favorecen con la secreción de factores de crecimiento, la proliferación de las células madre embrionarias (que se conozca, sólo una empresa americana, posee una patente para la proliferación ilimitada de células madre sin necesidad de suplementos de células de ratón). Estos mismo investigadores afirman, que para cuando se quiera pasar de la fase experimental a la fase de ensayos clínicos con humanos, las autoridades sanitarias (Food and Drug Administration-FDA), exigirán que se apliquen en los trasplantes con este tipo de células, los extremadamente restrictivos criterios existentes para el trasplante a humanos de órganos de animales. Es decir, estas investigaciones serán incluidas en el grupo de los xenotransplantes. A raíz de esto, el Secretario del Departamento de Salud norteamericano, Tommy G Thompson, ha afirmado que estas investigaciones no son estrictamente xenotransplantes, y que no serán tratados como tales, ahora bien, si se deberán descartar la posible transmisión de virus de ratón al hombre… Así mismo, ha sido bastante sonada las declaraciones de un Senador demócrata en las que afirmaba que la información de la que gozaba el presidente cuando tomó la decisión era incompleta, y que sólo la tercera parte de las 64 líneas celulares estaban preparadas para su uso en el laboratorio. El 11 de septiembre de 2001, la Academia Nacional de las Ciencia de EEUU, sacaba a la luz un informe en el que recomendaba la cesión de fondos federales para la creación de nuevas líneas de células madre embrionarias. Otro de las críticas que ha recibido el discurso de GW Bush, ha sido el referente a los problemas que se avecinan con los derechos de propiedad intelectual de las distintas líneas celulares. El pasado septiembre, Thompson tranquilizó a aquellos sectores de la comunidad científica que se inquietaron con el asunto de las patentes, las licencias y los incentivos comerciales, que podrían dificultar la libre investigación con las líneas de células madre existentes. Tras adoptar un reciente acuerdo con el gobierno federal, investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), y de las Universidades tendrán acceso libre a las cinco líneas celulares deasarrolladas en WiCell Research Institute, un brazo de Wisconsin Alumni Research Foundation. Dignas de mencionar son algunas voces que se levantan por encima
del debate científico y ético en torno al uso o no
de embriones como base de las nuevas líneas de la medicina,
que hacen un llamamiento a la prudencia. Denuncian la tendencia
que existe a caer en el anuncio de falsas esperanzas para la curación
de enfermedades hasta ahora incurables (Alzheimer, Parkinson, Diabetes...),
dando a la opinión pública la impresión de
que los tratamientos con células madre y con clonación
terapéutica llegarán en cuanto se liberalicen las
trabas actuales, tanto sociales como económicas, que frenan
las investigaciones con células madre. Médicos alemanes curan el corazón de un infartado con células madre de su propia médula Científicos de la Universidad de Düsseldorf aplican el método por primera vez en el mundo E. DE B. / AGENCIAS | Madrid / Berlín Científicos de la Universidad de Düsseldorf han conseguido una 'mejora espectacular' en un hombre que padecía un infarto injertándole células madre obtenidas de su propia médula ósea. Los médicos inyectaron las células en la zona dañada del corazón, donde suponen que han evolucionado hasta convertirse en tejido muscular cardiaco. Aunque el equipo del doctor Bodo Eckehard Strauer sólo presentó ayer el resultado de este caso, fuentes de la universidad alemana declararon que hay otros seis pacientes que están siguiendo el mismo tratamiento. Un hombre de 46 años ha sido el beneficiario del primer autotrasplante de células madre con fines terapéuticos. El alemán padeció un infarto agudo de miocardio en marzo, lo que 'destruyó gran parte de la pared del lado izquierdo de su corazón', según explicaron ayer portavoces de la universidad Heinrich-Heine de Düsseldorf. Hace diez semanas, los científicos del equipo del director de la clínica universitaria, Bodo Eckehard Strauer, le extrajeron células madre de la médula ósea y se las inyectaron cerca de la parte del músculo cardiaco infartado. La preparación de las esas células se realizó en un solo día. En la actualidad, 'el área de corazón dañada se ha reducido casi una tercera parte y el funcionamiento del corazón ha mejorado sensiblemente', afirmó Strauer. El cardiólogo señaló ayer que la explicación lógica de esta mejoría es que las células madre se han convertido en células cardiacas, pero que todavía no se han realizado las pruebas para confirmar esta hipótesis. Esta transformación en músculo cardiaco se habría producido simplemente al interpretar correctamente las células madre los mensajes químicos provenientes de las células cardiacas circundantes. El tratamiento ensayado por los científicos alemanes es doblemente llamativo por su eficacia y por su sencillez, ya que no requiere cirugía. Para obtener las células de la médula espinal sólo hubo que someter al paciente a una anestesia local, con lo que se evitan riesgos para su corazón enfermo. Para implantarlas, bastó con inyectarlas cerca de la parte dañada del corazón. La universidad de Düsseldorf recordó ayer que Strauer es uno de los pioneros mundiales en intervenciones cardiacas sin cirugía. El método ensayado en Düsseldorf tiene la ventaja de que utiliza células madre del propio paciente, con lo que se evitan los riesgos de rechazo. La médula ósea es una fuente conocida de este tipo de material biológico, aunque los científicos dudan de que sea capaz de producir todo tipo de tejidos. Esta capacidad, en cambio, sí que se reconoce a las células madre embrionarias, pero su utilización tiene el inconveniente de que supone la destrucción de los embriones, lo que cuenta con una seria oposición por razones éticas. Pese a la precaución expresada por Strauer a la hora de hacer público su experimento, la hipótesis de que las células madre se han transformado realmente en células funcionales de músculo cardiaco está avalada por ensayos anteriores. Un estudio publicado en la revista Nature el pasado 5 de abril por científicos del Medical College de Nueva York y el Proyecto Genoma demostraba que las células madre reconstruían corazones infartados de ratones. Los expertos estadounidenses habían provocado el infarto mediante una estenosis en el corazón de los roedores. Después les habían inyectado células madre obtenidas de su médula. De acuerdo con los resultados del ensayo, el tejido cardiaco se reconstruía hasta en un 68%, el doble de lo que ha conseguido Strauer hasta ahora. La investigación de Anversa y sus colaboradores sí que demostró que el origen del nuevo tejido cardiaco que crecía en los ratones se debía a las células madre inyectadas. Además, comprobaron que la transformación del material trasplantado se realizaba de forma ordenada y diversificada: se reconstruían los miocitos del músculo cardiaco y las células endoteliales de los vasos sanguíneos. El director del proyecto estadounidense, Piero Anversa, explicó que el método sólo había tenido éxito en 12 de los 30 ratones a los que se les había provocado el infarto, pero achacó este alto porcentaje de fallos a la dificultad de trabajar con órganos tan pequeños y que laten tan deprisa (600 veces por minuto, casi diez veces más rápido que un corazón humano). En cambio, Anversa ya vaticinó lo que Strauer parece haber conprobado. 'No veo una sola razón por la que esta técnica pudiera fallar en humanos', declaró hace cinco meses a estediario. Pese a su confianza, el director del equipo estadounidense afirmó que esperaba empezar los ensayos en humanos en tres años. Demasiado tarde, si se confirman los resultados anunciados ayer por Strauer y su equipo. El País, Sábado, 25 de agosto de 2001 CÉLULAS MADRES ADULTO : CASO MANASCHÉ (FRANCIA) Transplante de mioblastos en el fallo cardíaco. Myoblast transplantation for heart failure P. Menasché, et al Hospital Bichat Claude Bernard. Paris, France. El transplante intramiocárdico de músculo esquelético se ha demostrado en estudios experimentales que mejora la función cardíaca tras el infarto. Publicamos el éxito de este procedimiento en un paciente con fallo cardíaco isquémico severo. Implantamos mioblastos autólogos de músculo esquelético en la cicatriz postinfarto durante una cirugía de bypass coronario de zonas distales de miocardio. Cinco meses después, se demostró evidencia de contracción y viabilidad de la cicatriz tratada, con ecocardiografía y con PET (positron emission tomography). Aunque estos resultados son prometores, requieren validación con estudios adicionales A pesar de los avances médicos y quirúrgicos, el fallo cardíaco, sobretodo de origen isquémico, es la patología que más frecuentemente condiciona la vida de estos pacientes. La patofisiología de esta enfermedad es multifactorial, aunque la pérdida de células cardíacas -que no se pueden regenerar-, es el principal factor que juega. El injerto de células musculares en un miocardio dañado es una acercamiento prometedor para el tratamiento del fallo cardíaco. Nosotros, y antes de nosotros otros, hemos mostrado la eficacia del trasplante intramiocárdico de miocardiocitos fetales y mioblastos esqueléticos autólogos en el modelo animal de fallo cardíaco isquémico. Los Mioblastos —también conocidos como células satélites-, que normalmente descansan en un estado de latencia en la memebarana basal de las fibras musculares maduras, tienen propiedades que pueden ser usadas con fines clínicos: origen autólogo, facilidad para la proliferación en cultivo in-vitro, exclusiva diferenciación en células musculares, alta resistencia a la isquemia. Un varón de 72 años presentó fallo cardíaco refractario (New York Medical Assosiation class III) debido a un infarto de miocardio inferior extenso, y a un infarto crónico anterolateral sufrido en el pasado. La fracción de eyección media en la ecocardiografía era del 21% (DE 2, media de cinco mediciones realizadas en 10 meses antes de la cirugía) con una extensa aquinesa de la pared posterior y una hipoquinesia severa de la pared anterior y lateral. La ausencia de viabilidad de la pared posterior del ventrículo lateral se expresaba por una persistente aquinesia tras la administración de baja dosis de dobutamina. Una respuesta bifásica (viabilidad refleja e isquemia), fue observada en la pared anterolateral con el uso de baja y alta dosis de dobutamina. La falta de viabilidad de la pared posterior se confirmo con el PET (I-glu), sin embargo, se observó la viabilidad de las áreas anteriores y laterales del ventrículo izquierdo. La coronariografía mostró oclusión de la descendente anterior izquierda en su porción proximal, con relleno distal por colaterales, una importante estenosis de la rama diagonal, y oclusión proximal de la coronaria derecha. Estos hallazgos eran una indicación clara para la revascularización miocárdica anterolateral. Debido a la severidad del fallo cardíaco y a la ausencia de viabiliad de la pared posterior del ventrículo izquierdo, tomamos la decisión de intentar optimizar los efectos de la cirguía de bypass mediante el trasplante de mioblastos en la pared posterior del ventrículo izquierdo para mejorar la función cardíaca. Este procedimiento fue aprobado por nuestro comité de ética asistencial. El paciente recibió una completa información sobre el procedimiento y posteriormente el consentimiento informado por escrito. Tras la aplicación de anestesia local, tomamos una biopsia del vasto externo a través de una incisión de 5 cm. Tras tratar la muestra, colocamos la suspensión celular en un medio de cultivo músculo-específico. Calculamos el número total de células. Tras dos semanas, la biopsia muscular cultivada estaba constituida por un total de 800*106 células, de las que el 65% eran mioblastos (identificados por citometría de flujo como CD56 positivas). Todos los controles microbiológicos fueron negativos. Dos semanas posteriormente a la biopsia, se realizó la cirugía de bypass, con medida profiláctica de inserción de balón de contrapulsación intraaórtico. Antes de la inserción, el gasto cardíaco era de 1 litro/minuto con una saturación venosa de oxígeno del 55%. Reperfundimos las arterias coronarias diagonal y descendente anterior con la vena safena y la arteria mamaria interna izquierda respectivamente, bajo circulación extracorporea y cardioplejia. El área del infarto fue entonces fácilmente visualizada en la pared posterior del ventrículo izquierdo. Inyectamos 33 suspensiones celulares, diluídas en 5ml de albúmina en el interior y la periferia de los puntos blancos de la necrosis con una aguja de 17 G diseñada específicamente para permitir la creación de canales subepicardicos en un patrón vesicular. El tiempo de clampaje aórtico fue de 56 minutos, de los que 16 se reservaron a las inyecciones celulares. No se produjeron sangrados en los lugares de punción. Tres días después de la cirugía se retiraron el soporte médico y mecánico del paciente. El paciente se recuperó sin incidencias y fue dado de alta días después de la cirugía. En cinco meses de seguimiento se demostró una mejoría del estado clínico del paciente, pasando a la clase II de la NYHA. El régimen de medicación no sufrió modificaciones. No se desarrollaron arritmias en un Holter 24 horas. En cuatro estudios seriados de ecocardiografía mensuales desde la cirugía, mostraron que la fracción eyección media del ventrículo izquierdo era del 30% (DE 1). La contractilidad segmentaria había mejorado tanto para la pared anterior como la posterior, demostrándose que se podía contraer (el acortamiento sistólico se incremento desde indetectable antes de la cirugía, hasta el 40% después). Otros hallazgos ecocardiográficos incluían la aparición de un gradiente de velocidad transmiocárdica con imagen doppler y un incremento de la contractilidad del ventrículo izquierdo en su pared posterior tras la administración de dobutamina. El PET mostró una clara imagen de captación de trazador en la pared posterior, con una tasa de actividad entre la pared y el septo, que había incrementado de 0.5 antes de la cirugía, a 0.7 después, que refleja actividad metabólica de nueva instauración en un área de cicatriz postinfarto previamente no viable. Estos resultados sugieren que la mejora de la función del área cicatricial se debe probablemente al injerto de mioblastos. Los datos pueden haberse modificado por la asociación de revascularización miocárdica. No obstante, nuestro uso combinado de ecocardiografía y PET se opone a este argumento porque incluso un incremento de la perfusión después de la cirugía por colaterales originadas por las áreas puenteadas (bypass), no se esperaría que causaran recuperación funcional de un área que no mostraba captación del trazador antes de la cirugía. Nuestros hallazgos muestran la utilidad del trasplante de mioblastos autólogos en infartos de miocardio en humanos. Se necesitan el seguimiento prolongado de muchos pacientes para asignar con seguridad los casos, antes de que ensayos de control de eficacia puedan llevarse a cabo para determinar el papel del transplante de mioblastos esqueléticos autólogos para el tratamiento del fallo cardíaco isquémico severo. P.Menasché et al. Myoblast transplantation for heart failure.
The Lancet. 357, 279-80 (2001) Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium D.Orlic, P.Anversa et al. Departamento de Medicina, New York Medical School.USA Rama de Biología y Genética molecular, NHGRI, y Laboratorio de Biología molecular, NIH, Bethesda, Maryland. USA D. Orlic, P.Anversa. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature 410, 701-5 (2001) El infarto de miocardio conlleva la pérdida de tejido y el deterioro de la función cardiaca. Los miocitos supervivientes son incapaces de restaurar el tejido necrótico, y el corazón postinfartado se deteriora con el tiempo. El daño en un órgano diana es captado por las distantes células madre, que migran al lugar del daño, y desarrollan diferenciación alternativa de estas células madre. Estos sucesos promueven la reparación estructural y funcional. El alto grado de plasticidad de estas células madre nos llevó a estudiar si este miocardio muerto era capaz de ser restituido con el trasplante de células de medula ósea en ratones infartados. Clasificamos células de medula ósea de linaje negativas (Lin- ) —es decir células que carecían de los marcadores propios de las células que se sintetizan y/o se derivan directamente de la médula ósea, como por ejemplo, linfocitos, eritrocitos, plaquetas- en ratones macho transgénicos que expresaban la proteína verde fluorescente, y también las clasificamos según la expresión del marcador c-kit (este marcador es una proteína cuyo ligando es el Factor Stem Cell SCF, expresado por las células con características de pluripotencialidad). Posteriormente al daño coronario, las células Lin- c-kitpos fueron inyectadas en el músculo contractil que delimitaba con la zona infartada. En este estudio demostramos que miocardio de nueva creación ocupaba el 68% de la porción infartada del ventrículo nueve días después del trasplante de células de médula ósea. El tejido en desarrollo estaba constituido por miocitos y estructuras vasculares. Nuestros estudios indican que la inyección local de células de médula ósea puede generar miocardio de novo, mejorando los resultados de la enfermedad coronaria. La inyección de células de médula ósea Lin- c-kitpos en la zona periinfartada del ventrículo izquierdo de ratones hembra se resolvió en la regeneración miocárdica. La reparación se obtuvo en 12 de 30 ratones (40%). El fallo en la regeneración de infartos ha sido atribuido a la dificultad del trasplante celular a tejidos que se contraen a 600 pulsaciones por minuto. No obstante, la reacción inmunológica al antígeno de histocompatabilidad del cromosoma Y (propio de los machos) del donante puede también haber contribuido. Los fascículos de miocitos ocupan el 68 +/- 11% de la zona infartada y se extendieron desde la cara anterior a la posterior del ventrículo. Ningún miocito nuevo fue encontrado en los ratones a los que se les inyectó células Lin- c-kitneg. El origen y la tipificación de los miocitos de nueva formación se observó por la expresión de la proteína verde fluorescente (EGFP). Ningún miocito con expresión de EGFP se encontró en la porción superviviente del ventrículo. El estudio de la formación de novo del miocardio, se realizó además de con EGFP, mediante el marcaje de proteínas específicas para miocitos, células endoteliales y células de músculo liso. Esto nos permitió identificar cada tipo de célula cardíaca, y a reconocerlos formando parte de las distintas estructuras cardiacas. Se demostró que la mayoría de las células creadas de novo tras la inyección de células Lin- c-kitpos eran miocitos, después células endoteliales, y por último células músculo liso. Para confirmar que los miocitos nuevos representan células maduras funcionales, se examinó la expresión de distintas proteínas y marcadores de membrana que expresan los miocitos funcionales, y que son responsables, como la conexina, de las conexiones intercelulares y uniones eléctricas a través de la generación de canales de membrana entre miocitos. Estos resultados fueron consistentes con la competencia funcional esperada para el fenotipo de célula cardíaca. Para determinar si los miocitos desarrollados a partir de la inyección de células Lin- c-kitpos repercutían en la funcionalidad del corazón como bomba, se midieron parámetros hemodinámicos. Los resultados de ratones infartados no tratados y los inyectados con células Lin- c-kitneg fueron similares. En comparación con los ratones ficticiamente operados, estos ratones infartados presentaron un mayor índice de fallo cardíaco. En ratones tratados con células Lin- c-kitpos, la presión ventricular izquierda telediastólica era 36% menor, y desarrollaban parámetros de gasto cardíaco y funcionalidad cardíaca entre 30 y 40% superiores.. En resumen, el trasplante de células Lin- c-kitpos de médula ósea tiene una gran capacidad para la diferenciación en tejido cardiaco. Aquí, se transforman en nuevos miocitos, células endoteliales, y células de músculo liso generando miocardio de novo, incluido arterias coronaria, arteriolas y capilares. La reparación parcial del infarto de miocardio, implica que las células trasplantadas responden a señales del miocárdico alterado que promueve su migración, proliferación y diferenciación dentro del área de necrosis de la pared ventricular. Con la maduración postnatal, se presumía que las plasticidad de las células madre se veía restringida a los linajes celulares presentes en el órgano de donde derivaban. Sin embargo, la limitación en el potencial de diferenciación de las células madre han sido superadas por los estudios que muestran como células madre de médula ósea o cerebro pueden producir numerosos tipos celulares. Hemos demostrado, por primera vez, que una subpoblación de primitivas células madre de médula ósea son capaces de regenerar miocardio in vivo, sustituyendo tejido muerto. Células madre hematopoyéticas, melanoblastos derivados de la cresta neural y células germinales primordiales expresan c-kit en sus membranas celulares. Estas células primitivas migran durante el desarrollo fetal hospedándose en saco vitelino y el hígado. Ambos órganos son positivos para el mRNA codificante del Factor Stem Cell (SCF), el ligando para el c-kit. Se cree que el SCF ligado a membrana media la migración de las células madre hematopoyéticas y otras células primitivas a sus órganos diana. Los corazones del feto y del neonato son positivos para el SCF, y aunque no está claro si las célula cardíacas adultas generan SCF, la vía de señales c-kit/SCF podría ser el mecanismo que explicara, en nuestras condiciones, que las células Lin- c-kitpos migren desde el lugar de la inyección a la zona del infarto de miocardio. La enfermedad coronaria supone el 50% de todas las muertes cardiovasculares
y cerca del 40% de la incidencia de fallo cardíaco. Estos
hallazgos nos muestran las relevantes implicaciones que para la
enfermedad humana pueden traer estos descubrimientos. El tamaño
del infarto es el principal determinante de la morbilidad y mortalidad;
los infartos masivos que afectan al 40% o más del ventrículo
izquierdos en pacientes están asociados con el shock cardiogénico
intratable o con el desarrollo de un fallo cardíaco congestivo
de instauración aguda. En el pasado, la recuperación
de la función cardíaca ha dependido del crecimiento
de la porción no infartada del ventrículo. No obstante,
, la hipertrofia compensadora termina desarrollando un progresivo
deterioro de la función cardíaca, conduciendo a una
miopatía dilatada, un fallo cardíaco terminal y la
muerte. El trasplante de células Lin- c-kitpos de médula
ósea, tienen la capacidad de regenerar agudamente cantidades
significativas de miocardio funcional. Esta nueva forma de reparar
puede mejorar el resultado a largo y a corto plazo de la cardiopatía
isquémica. |
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se obtuvieron células nerviosas de células de médula
ósea. En abril de 2001 dos grupos de trabajo (New York Medical
College y el National Human Genome Research Institute –Bethesda,
Maryland-) publicaban que células madre de médula
ósea, eran capaces de regenerar músculo cardíaco
dañado . Para ello provocaron áreas de infarto, mediante
embolización de una arteria coronaria, a corazones de 30
ratones hembra. Posteriormente inyectaron células de médula
ósea procedentes de ratones macho en las zonas sanas colindantes
con el tejido cardíaco de las hembras infartadas.
Düsseldorf han declarado que han conseguido una ‘mejora
espectacular’ en un hombre que padecía un infarto, injertándole
células madre obtenidas de su propia médula ósea.
Los médicos afirman que tras inyectar estas célula
madre de médula ósea en la zona infartada del corazón,
éstas han evolucionado hasta convertirse en tejido muscular
cardíaco, mejorando considerablemente la función cardíaca
del paciente: ‘en la actualidad el área de corazón
dañada se ha reducido casi una tercera parte y el funcionamiento
del corazón ha mejorado sensiblemente’. Meses antes,
en Paris, el equipo del Dr. Menasche había realizado el mismo
experimento, con la salvedad de que las células inyectadas
eran mioblastos, es decir, células inmaduras extraidas directamente
del músculo de la pierna, en vez de células de la
médula ósea. |